乙酰胆碱（Ach）的合成
由丝氨酸脱羧酶和胆碱N-甲基转移酶先后将丝氨酸脱羧和甲基化生成胆碱，再经胆碱乙酰基转移酶催化，将乙酰基由乙酰辅酶A转移至胆碱，从而合成乙酰胆碱
胆碱药分类
M胆碱受体激动剂：氯贝胆碱、毛果芸香碱
乙酰胆碱酯酶抑制剂：毒扁豆碱、溴新斯的明（可逆性）；异氟磷、依可碘酯（不可逆性）；解磷定（AchE复活剂）
M胆碱受体拮抗剂：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱（茄科生物碱类）；溴丙胺太林、哌仑西平（合成）
N胆碱受体拮抗剂：氯筒箭毒碱（生物碱类）；泮库溴铵、苯磺阿曲库铵（合成）
乙酰胆碱不能作为治疗药物从体外补充的原因
乙酰胆碱对所有胆碱能受体部位无选择性，副作用大
乙酰胆碱为季铵结构，不易透过血脑屏障，生物利用度低
乙酰胆碱化学性质不稳定，口服后，在水溶液、胃肠道、血液中易被水解或AchE水解，失去活性
M胆碱受体激动剂
构效关系
结构分解：乙酰氧基、亚乙基桥、季铵基
季铵基上的N若被C取代，无活性；N上取代基以甲基为最好；
“五原子规则”：季铵N与乙酰基末端H之间，以不超过五个原子的距离才能获得最大活性；
氯贝胆碱：引入甲基，位阻增加，酯不易水解
毛果芸香碱（09年填空：匹鲁卡品）
碱性条件下水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解
碱性条件下，C-3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱
应用：缩小瞳孔、降低眼内压，用于缓解或消除青光眼的各种症状
问：写出毛果芸香碱的结构式，并分析其稳定性，如何解决？
Pilocarpine结构中的内酯环在碱性条件下水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解
碱性条件下，C-3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱
解决：先将内酯环水解开环，将其-COOH，-OH酯化，制得脂溶性高的前药。
09年填空：Pilocarpine的氨甲酸酯类似物与pilocarpine作用强度相当，但因在体内水解失活较慢，故作用时间较长
C-3替换为N，稳定性增加，作用时间延长
选择性作用于M受体亚型的激动剂
西维美林：口腔干燥症
M1受体：抗痴呆
乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）
Ach→乙酰胆碱酯酶（AchE）水解→胆碱+乙酸，失去活性
AchEI：临床上用于治疗重症肌无力和青光眼、阿尔茨海默病（AD），农业杀虫剂，化学毒剂
AchE催化Ach水解的机理
Ach活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：①酯解部位：含丝氨酸、组氨酸，能与Ach的羰基C结合；②阴离子部位：至少含有一个羧基，可能来自谷氨酸，能以静电吸引Ach的季铵阳离子基团；③疏水区域
可逆性AchEI
毒扁豆碱（依色林）
问：毒扁豆碱遇光、热、空气易变淡红色或红色，试说明原因，写出反应式
毒扁豆碱分子中有甲氨基甲酸酯结构，易被水解失去活性，生成毒扁豆酚碱；由于有游离的酚羟基，易被氧化为红色的依色林，依色林红含有醌式结构，进一步氧化生成依色林蓝、依色林棕。
问：相比其他抗胆碱酯酶药，毒扁豆碱有何优势？
毒扁豆碱不具季铵离子，脂溶性较大，易于穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用
溴新斯的明
化学名：溴化3-[[（二甲氨基）甲酰]氧基]-N，N，N-三甲基苯胺
结构：季铵阳离子部分、芳香环部分、氨基甲酸酯部分
问：溴新斯的明的化学结构及化学性质分析
（1）N，N-二甲氨基甲酸酯不易水解
（2）在碱性条件中不稳定，在NaOH水溶液中加热水解生成间二甲氨基酚钠盐，加入重氮苯磺酸试液后，偶合成偶氮化合物而显红色。
不可（难）逆性AchEI
AchE复活剂（解毒药）
碘解磷定（pralidoxime iodide,2-PAM）、氯解磷定（pralidoxime chloride,2-PAM chloride）
问：简述胆碱酯酶复活剂解磷定的作用机理
有机磷酸酯类与乙酰胆碱酯酶反应，生成的磷酰化乙酰胆碱酯酶的水解速度非常慢，很难水解释放出活性的AchE，产生中毒症状。解磷定为吡啶甲醛肟季铵盐，分子中季铵正离子与磷酰化的AchE负离子部位有亲和性，分子中肟基的亲核性O进入磷酰化的AchE的P，通过亲核性反应断裂酶中丝氨酸原子与P原子之间的酯键，重新释放出活性的AchE。
M胆碱受体拮抗剂
抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌
茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂（归为酯类）
阿托品
氨基醇部分均含有基本骨架托烷，也称莨菪烷（tropane）
含2个手性C，即C-1、C-5，但由于内消旋而无旋光性
（2）托烷3位有α-羟基取代时称为托品（tropine），也称莨菪醇；含3个手性C，即C-1、C-3、C-5，由于内消旋也无旋光性
（3）Atropine的酸性部分为托品酸，亦称莨菪酸，即α-羟甲基苯乙酸
Vitali反应：用发烟硝酸加热处理时，发生硝基化反应，生成三硝基衍生物；再加入氢氧化钾醇液和一小粒氢氧化钾，初显紫堇色继变为暗红色，最后颜色消失。是托品酸的专属反应
问：简述阿托品的立体化学
阿托品是由托品或托品酸组成的酯，托品为3-α-羟基托烷，有2种稳定构象，分别为椅式和船式，通常采用能量较低的椅式构象来表达。托品结构中C-1、C-3、C-5位手性C，但由于内消旋而无旋光性。托品酸为α-羟甲基苯乙酸，天然的（-）-托品酸为S-构型，（-）-托品酸与托品形成的酯称为（-）-莨菪碱。
05年选择：阿托品是左旋莨菪碱的外消旋体
东莨菪碱
氨基醇部分为莨菪品（东莨菪碱醇）；6，7位间多了一个β-取向的桥氧基团
为降低中枢作用，在莨菪品氮原子上引入烷基，成为季铵离子，限制进入中枢，得到如溴甲东莨菪碱的一类药物
山莨菪碱
问：写出上述的化学结构并比较其活性
氧桥的存在使中枢抑制作用增强，而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱，因此四者的
中枢抑制作用强弱为：东莨菪碱〉阿托品〉樟柳碱
合成M胆碱受体拮抗剂
问：合成M胆碱受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？
相同点：均有乙酰胆碱相似的季铵结构和酯键部分；这两部分间相隔2个C原子
不同点：激动剂上乙基桥有甲基取代，而拮抗剂没有；激动剂酯基的酰基部分为较小的乙酰基、氨甲酰基，而激动剂为较大的碳环、芳环、杂环；激动剂的氨基部分为季铵离子，而拮抗剂为季铵或叔铵离子；激动剂酯基的酰基α-碳无-OH取代，拮抗剂有；激动剂的酯基不可替换或去掉，而拮抗剂可被-O-代替或去掉。总之，激动剂的专属性要大大高于拮抗剂。
N胆碱受体拮抗剂
分类
N1受体拮抗剂：神经节阻断剂，降低血压，临床用于治疗重症高血压
N2受体拮抗剂：神经肌肉阻断剂，松弛骨骼肌，临床用于麻醉辅助药
神经肌肉阻断剂的分类
非去极化型肌松药：和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛
去极化型肌松药：与N2受体结合并激动受体，使终极膜及邻近细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛
机理
位于神经肌肉接头处的N2受体被乙酰胆碱激动后，其上的钠离子通道开启，钠离子内流，最终使骨骼肌收缩。N2受体拮抗剂拮抗乙酰胆碱与受体结合，阻断钠离子内流，造成骨骼肌松弛
生物碱类N2胆碱受体拮抗剂
氯筒箭毒碱
右旋氯筒箭毒碱：两个H取向相反；左旋氯筒箭毒碱：两个H取向相同。
双季铵结构有更强的肌松作用，而且两个季铵N隔10-12个C对神经肌肉阻断活性是必需的
替代品
C链中的亚甲基用其他原子如O、S或Ph等替代的双季铵盐都有效
对十甲季铵的结构改造获得肌安松，对接触肌肉紧张效果较好
问：试从氯琥珀胆碱的化学结构讨论其化学稳定性、作用持续时间与体内代谢过程的关系
氯琥珀胆碱为丁二酸和二分子氯化胆碱生成的二元酯，其水溶液不稳定，易发生水解反应。碱性条件下及温度升高，水解加速，在体内血浆中由于迅速被胆碱酯酶水解，因此持续时间短暂
合成的N2胆碱受体拮抗剂
甾类、四氢异喹啉类
泮库溴胺
结构A、D环部分各存在一个乙酰胆碱样的结构片段，属双季铵结构的肌松药。虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。
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